Иммунология беременности – сложнейшая вещь. Около 60 лет назад Питер Медавар открыл парадокс уклонения полуаллогенного плода от материнской иммунологической реакции.
Для его объяснения он предложил три гипотезы:
- — анатомическое разделение матери и плода;
- — антигенную незрелость плода;
- — иммунологическую инертность (толерантность) матери.
В последние годы стало очевидным, что мать и ее плод иммунологически распознают друг друга, и в большинстве случаев возникает толерантность. Более того, а материнский иммунный ответ во время беременности отличается по качеству, беременность не приводит к полному подавлению иммунитета матери.
Ясно, что рост и развитие полуаллогенного зародыша у иммунологически компетентной матери зависят от того, как беременность изменяет механизмы иммунорегуляции. Исторически внимание было направлено только к матери, но в настоящее время известно, что плоды млекопитающих способны внутриутробно формировать иммунный ответ. Взаимосвязь между иммунными системами плода и матери сложна и является областью исследований.
Врожденный и приобретенный иммунитет
Иммунные системы млекопитающих (включая человека) формируют два фундаментальных ответа: ранний (врожденный) и более поздний, специфичный и выраженный приобретенный ответ.
Врожденный ответ иммунной системы — первая линия обороны. Его обеспечивают поверхностные барьеры (иммунитет слизистых оболочек), слюна, слезы, секрет полости носа, пот, макрофаги крови и тканей, натуральные киллеры (НК), эндотелиальные клетки, полиморфноядерные нейтрофилы, система комплемента, дендритные клетки и нормальная микрофлора. Приобретенный иммунитет включает клеточно-опосредованный (Т-лимфоциты) и гуморальный (антитела) ответ. Активация Т- и в дальнейшем В-лимфоцитов важна для развития долговременной иммунологической памяти.
Врожденные иммунные клетки обладают эволюционно сформированными механизмами, которые признают чужеродное происхождение антигена и в течение нескольких часов вырабатывают преходящую защиту, при этом необходимости в молекулах главного комплекса гистосовместимости нет. Взаимодействие эпителиальных клеток с антигенами вызывает выработку цито- и хемокинов, притяжение макрофагов, дендритных клеток и НК. Макрофаги и нейтрофилы захватывают микроорганизм, подвергают его лизису и синтезируют цитокины. НК играют ключевую роль в разрушении клеток, пораженных вирусом. Пораженные эпителиальные клетки приводят к активации комплемента. Компоненты комплемента способны нейтрализовать микроорганизмы посредством «пробивания» отверстий в их мембранах и опсонизации, ускоряющей их фагоцитоз. Компоненты комплемента также способствуют выработке клеток воспаления. Цитокины, выделяемые иммунными клетками, активируют сосудистые эндотелиальные клетки, повышая проницаемость сосудов, и способствуют пенетрации иммунных эффекторных клеток в ткани.
Формирование связи между врожденным и приобретенным иммунным ответом происходит во время представления антигена. Чужеродные белки подвергаются фагоцитозу, внутриклеточной обработке и затем экспрессируются на клеточной поверхности, связанной с главным комплексом гистосовместимости II. Презентирующие клетки обеспечивают формирование решающих вторичных сигналов (через молекулы на поверхности клеток) для соответствующей активации Т-клеток. Наиболее эффективными антигенпрезентирующими клетками считаются дендритные клетки.
Дендритные клетки играют ключевую роль в изменении приобретенного иммунного ответа. Незрелые клетки захватывают антигены, переносят к лимфоузлам и представляют CD4+ Т-лимфоцитам. В активированных Т-лимфоцитах развиваются поверхностные рецепторы для специфичных чужеродных антигенов, и Т-клетки претерпевают клонированную пролиферацию. Цитотоксические (активированные) Т-лимфоциты могут прямо убивать клетки-мишени, экспрессируя вирусные антигены вместе с главным комплексом гистосовместимости I. В отличие от антигенов, представленных в контексте с главным комплексом гистосовместимости II, часть всех клеточных белков экспрессируется на клеточной поверхности всех нормальных клеток в контексте с главным комплексом гистосовместимости I. С помощью этого механизма иммунная система может определять, синтезирует ли клетка самостоятельные белки или изменяется (например, вирусом) для синтеза чужеродных белков.
После активации CD4+ Т-лимфоциты могут формировать иммунный ответ посредством секреции белков (цитокинов), активирующих окружающие клетки. С помощью секреции g-интерферона и ИЛ-2 CD4+ Т-лимфоциты вызывают развитие клеточного иммунного ответа через CD8+ киллерные Т-клетки. Посредством секреции ИЛ-4 и ИЛ-5 CD4+ Т-лимфоциты помогают В-лимфоцитам пролиферировать и дифференцироваться для синтеза иммуноглобулинов (антител). В-лимфоциты, подвергшиеся действию антигена, в первый раз синтезируют IgM. Поскольку аффинность (антитела) повышается, В-лимфоциты претерпевают генетическое перераспределение и могут синтезировать различные антитела. Наиболее специфичной считают подгруппу IgG: они проникают через плаценту и накапливаются у плода.
Развитие иммунитета плода
Врожденные иммунные эффекторные клетки образуются из гемопоэтических клеток-предшественниц, присутствующих в кровяных островках желточного мешка. К 8-й неделе развития эмбриона их источником становится печень плода, а к 20-й неделе эту функцию выполняет его костный мозг.
Макрофагоподобные клетки происходят из желточного мешка на сроке гестации около 4 нед. К 16-й неделе плод имеет то же количество циркулирующих макрофагов, что и взрослый человек, но они менее функциональны. Количество тканевых макрофагов у плода меньше. Незрелые гранулоциты можно обнаружить в селезенке и печени плода к 8-й. НК появляются в печени с 8-й по 13-ю неделю, а комплемент — к 8-й неделе. ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-7 и ИЛ-9 обнаруживают в крови плода на 18-й неделе гестации. Комплемент матери не проникает через плаценту. Система комплемента продолжает созревать после родов, и титр комплемента, обнаруживаемый у взрослых, у ребенка формируется к окончанию первого года жизни. Кожа — один из основных врожденных барьеров — завершает свое развитие на 2-й неделе после рождения.
Клеточный компонент приобретенного иммунитета — Т-лимфоциты образуются из гемопоэтических клеток-предшественниц, которые можно обнаружить в кровяных островках желточного мешка на 8-й неделе гестации. Для дифференцировки в активированные Т-лимфоциты они должны попасть в щитовидную железу- относительно крупный орган плода, единственной функцией которого считают «обучение» и развитие Т-лимфоцитов. После созревания Т-клетки превращаются в CD4- или CD8-лимфоциты (согласно экспрессируемым поверхностным рецепторам). К 16-й неделе тимус содержит Т-лимфоциты в таком же соотношении, как и у взрослых. У новорожденного соотношение CD4 и CD8 Т-лимфоцитов соответствует таковому у взрослых, но у CD4 Т-клетки плода менее эффективно продуцируют g-интерферон.
В-лимфоциты плода впервые обнаруживают в печени на 8-й неделе гестации, и в течение II триместра их продукция происходит главным образом в костном мозге. В-лимфоциты плода в течение II триместра секретируют IgG или IgA, а IgM не секретируются до III триместра. Концентрация IgM в пуповинной крови, превышающая 20 мг/дл, указывает на внутриутробную инфекцию. IgG матери проходят через плаценту уже в конце I триместра, но эффективность транспорта до 30-й недели низкая. Статистически значимый пассивный иммунитет передается плоду таким же образом, и поэтому недоношенные новорожденные не так хорошо защищены материнскими антителами.IgM вследствие их большего размера неспособны проникать через плаценту. Иммуноглобулины IgA, IgD и IgE — материнские, но плод может синтезировать собственные IgA и IgM.
Физиологически новорожденные имеют большее количество нейтрофилов и лимфоцитов. Содержание нейтрофилов снижается к первой неделе жизни, а количество лимфоцитов продолжает расти.Абсолютное количество лимфоцитов у новорожденных выше, чем у взрослых.
Иммунология взаимодействия в системе «мать-плод»
Беременность представляет особую иммунологическую проблему. Эмбрион должен имплантироваться в мииометрии, что позволяит ему получить доступ к материнскому кровообращению для питания и обмена газов. Удержание в материнской матке плода, отличающегося по антигенному составу, в акушерстве имеет первичное значение. Общую картину иммунорегуляции системы «мать-плод» изучают до настоящего времени, но ниже приведено краткое изложение современных знаний.
Первичным местом модуляции материнского ответа в иммунологии беременности служат матка, регионарные лимфоузлы и плацента.НК-опосредованное воспаление требуется для связывания и проникновения оплодотворенной яйцеклетки в стенку матки и раннего развития плаценты. Большое количество супрессорных Т-лимфоцитов, молекул, инактивирующих ранее активированные материнские лимфоциты (CTLA4), и отсутствие В-лимфоцитов обеспечивают необходимое состояние иммунологического покоя и способствуют успешному развитию беременности. Плацента и плодовые оболочки — ключевой барьер в защите растущего плода от микроогранизмов и токсинов, циркулирующих в крови матери. Синцитиотрофобласт, составляющий в плаценте клеточный барьер между кровью плода и матери, не экспрессирует молекулы главного комплекса гистосовместимости I и II. Более глубокие клетки трофобласта не экспрессируют главного комплекса гистосовместимости II. Это позволяет защитить плод от внедрения микроогранизмов и в то же время предотвращает его разрушение.
HLA-G подавляет приобретенные и врожденные иммунные реакции в плаценте и способствует выделению противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-10. В крови беременных обнаружены растворимые формы HLA-G. Считают, что HLA-G действуеют через подавление активности НК матки, разрушающих клетки, испытывающие недостаток экспрессии главного комплекса гистосовместимости I.
Иммунологическая система матери во время беременности остается интактной. Во время роста плода мать должна быть способна защитить его и себя от инфекции и чужеродных антигенов. Неспецифические (врожденные)механизмы иммунологической системы (включая фагоцитоз и воспалительный ответ) во время беременности не нарушаются. Специфические (приобретенные) механизмы иммунного ответа (гуморальные и клеточные) также существенно не изменяются. У женщин с пересаженными почками частота отторжения органа во время беременности не изменяется. Количество лейкоцитов также не подвержено статистически значимым изменениям. Относительное количество В- и Т-лимфоцитов остается прежним. То же касается концентрации иммуноглобулинов и реакции на введение вакцин во время беременности.
Основное иммунологическое заболевание, связанное с беременностью, — гемолитическая болезнь новорожденного. Несовместимость по резус-фактору — самое важное из заболевани, связанных с иммунологией беременности.
Гемолитическая болезнь, вторичная по отношению к сенсибилизации, не связанной с резус-фактором, и разрушение лимфоцитов или тромбоцитов, вторичное по отношению к сенсибилизации к специфичным поверхностным антигенам, имеют одинаковый патогенез. Плодовые клеточные антигены поступают в материнский кровоток при рождении и инициируют развитие иммунного ответа. Реакция на эти чужеродные антигены (в первую очередь, на резус-фактор) приводит к возникновению гуморального ответа. Сначала можно определить лишь слабый IgM-ответ. При следующей беременности иммунная система матери развивает ответ, и плазменные клетки памяти секретируют высокоспецифичные IgG. Эти антитела проходят через плаценту и присоединяются к эритроцитам плода, несущим резус-фактор, в результате чего развивается гемолиз и происходит разрушение эритроцитов в селезенке плода, что приводит к выраженной и водянке плода.
Хотя резус-антиген (Rh) — самая важная причина развития анемии у плода, связанная с аллоиммунизацией, другие антигены также участвуют в ее возникновении. Материнский IgG против антигена Келла подавляет эритропоэз в костном мозге плода. АВ0-несовместимость не приводит к развитию статистически значимого иммунного ответа матери на антигены плода. Таким образом, важно учитывать происхождение антигенов, но причина, по которой некоторые из них становятся потенциально патогенными, изучена недостаточно.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирургВзаимоотношения материнского организма и плода во внутриутробном периоде. Индивидуальная история особи начинается в тот момент, когда происходит зачатие -- слияние мужской и женской половых клеток и образование зиготы. Зигота у всех живородящих существ, включая человека -- это уже организм, но еще не особь, поскольку она не может существовать самостоятельно, вне материнского тела. Питание такое существо получает вначале за счет диффузии из окружающей его жидкости. На этом этапе своего развития существо называется эмбрионом. Вскоре, однако, ему требуется значительное увеличение потоков питательных веществ и кислорода, происходит формирование плаценты -- специального сосудистого сплетения, которое обеспечивает тесную связь между организмом матери и ее развивающимся потомком. Живое существо в таком состоянии называется плодом. Плод развивается благодаря тому, что имеет самую тесную гуморальную связь с материнским организмом, получая от него все необходимые питательные вещества, а также многие информационные молекулы, которые существенно влияют на состояние организма плода. Со своей стороны, плод также оказывает влияние на материнский организм, причем иногда между ними даже возникают острые противоречия (например, иммунная несовместимость групп крови), способные повредить как материнскому организму, так и плоду. При этом плод нельзя рассматривать как какой-либо орган или вырост материнского организма: никаких нервных связей между организмом матери и плодом нет. Он имеет вполне самостоятельную, замкнутую кровеносную систему, а взаимодействие (обмен веществ) материнского организма и плода осуществляется через плаценту -- специальное образование, в котором кровеносные капилляры матери и плода на большой поверхности разделяются лишь тонким слоем ткани, составляющим плацентарный барьер. Через этот барьер свободно проникают все необходимые плоду питательные вещества, продукты метаболизма, а также разнообразные молекулы биологически активных веществ (БАВ).
Находясь в чреве матери, плод не испытывает нужды самостоятельно поглощать пищу и кислород, защищаться от атмосферных осадков или заботиться о поддержании температуры своего тела. Все это обеспечивает ему материнский организм. Однако благодаря разворачиванию генетической программы в организме плода постепенно созревают все те физиологические механизмы, которые понадобятся ему с первой минуты самостоятельной жизни.
Иммунологические отношения в системе мать-плацента-плод - физиологических процесс, направленный на создание необходимых условий для развития плода в организме матери. Иммунологические отношения в системе мать-плацента-плод строятся так, чтобы не только защитить плод от неблагоприятного воздействия факторов окружающей среды, но и создать дополнительный внешний стимул для его развития.
В течение беременности в организм матери поступают чужеродные антигены плода. Отсутствие активной специфической реакции при нормально протекающей беременности объясняется, вероятно, перестройкой иммунологической реактивности. Важный фактор защиты плода -- иммунологическая толерантность матери к антигенам плода отцовского происхождения, которая проявляется в избирательности действия на антигены плода в виде полной ареактивности организма по отношению к одному антигену и различной степени снижения иммунологической чувствительности к другому антигену. Блокирующие антитела матери, направленные на антигены плода отцовского происхождения, нейтрализуют антигенные детерминанты в пограничных тканях последа, не допуская прямого контакта с иммунокомпетентными клетками организма матери, и т. о. препятствуют развитию реакций клеточного иммунитета, играющих главную роль в процессе отторжения аллотрансплантата.
Подавлению клеточного иммунитета способствует также повышенный уровень некоторых гормонов (ХГ, кортизола, прогестерона, эстрогенов). При беременности также увеличивается концентрация ряда белков сыворотки крови, обладающих иммуносупрессивными свойствами. Иммунолчгическая толерантность матери формируется под влиянием не только факторов внутренней среды собственного организма, но и клеточных и гуморальных факторов плода. Фетальные лимфоциты могут подавлять иммунологическую активность лимфоцитов матери. Следовательно, пролиферативная активность лимфоцитов и, вероятно, всех других клеток материнского происхождения, попавших в организм плода, будет подавлена, что исключительно важно в охране генетической индивидуальности плода.
Значительная роль в формировании иммунологических отношений в системе мать-плод принадлежит плаценте, где создаются различные условия для прохождения антигенов и иммуноглобулинов в обоих направлениях. Плацента -- достаточно надёжный барьер, препятствующий взаимному проникновению клеток матери и плода, что является определяющим фактором в комплексе естественных механизмов, создающих иммунологическую защиту плода и норм, течение беременности. В процессе беременности развивается специализированная ткань -- трофобласт, служащий барьером между двумя организмами, препятствующим концентрации иммунокомпетентных клеток матери в организме плода, а также их прямому контакту и цитолитическому действию на тканевые структуры плода, сенсибилизации матери трансплантационными антигенами плода.
Иммуносупрессивным действием обладают также плацентарные гормоны (ХГ, ПЛ), трофобластические специфич. антигены (ТБГ, РР5), стероидные гормоны (эстрогены, прогестерон, кортикостероиды), находящиеся на поверхности плаценты в высокой концентрации. Очевидно, функцию локальной иммуносупрессии в плаценте выполняют и местные Т-лимфоциты-супрессоры. Функция иммунологич. барьера выполняется плацентой не только в пределах самого органа, но и вне его. Трофобласт может отдавать в материнский организм целые клетки и отд. их фрагменты, способные сорбировать аллоантитела в организме матери. В плаценте присутствуют иммунокомпетентные клетки всех типов, не являющиеся её собственными. Иммунокомпетентные клетки матери и плода взаимно сенсибилизированы, и плацента является основным местом их взаимной нейтрализации. Иммуносупрессивные функции плаценты обеспечивает многофакторная система, причём каждый компонент этой системы имеет определенные точки приложения и проявляет своё действие в разные сроки беременности. Нарушение иммунологических отношений в системе мать-плацента-плод приводит к тяжёлым осложнениям беременности.
I.МОТИВАЦИЯ ЦЕЛИ. Иммунологическая толерантность является одним из важных свойств иммунной системы. Знание механизмов иммунологической толерантности необходимо для понимания патогенеза аутоиммунной процессов, взаимоотношений матери и плода, особенностей постнатального развития ребенка.
II. ЦЕЛЬ САМОПОДГОТОВКИ: после самостоятельного изучения темы студент должен знать понятие об аутоиммунитете, иммунологической толерантности, анергии, иммунологически привилегированных органах, иммунные взаимоотношения матери и плода, методы диагностики и принципы иммунотерапии невынашивания беременности, особенности становления иммунной системы в эмбриогенезе и в различные возрастные периоды постнатального развития.
III. БАЗИСНЫЕ РАЗДЕЛЫ ДЛЯ ПОВТОРЕНИЯ .
· Биология: учебник: в 2 т. / под ред. В.Н. Ярыгина. – М.: ГОЭТАР-Медиа, 2011. – Т. 2. – 560 с.: ил. Радел V, глава 13.2. Соотношение онто- и филогенеза с. 115-127, глава 14.7. Защита и поддержание целостности организма, постоянства его внутренней среды, оптимальных условий для процессов жизнедеятельности. Эволюция иммунной системы. с. 238-244.
IV . ПЛАН ИЗУЧЕНИЯ МАТЕРИАЛА .
1. Определение понятий аутоиммунитета, иммунологической толерантности. Характеристика механизмов естественной толерантности.
2. Понятие об иммунологически привилегированных органах. Механизмы, обеспечивающие иммунологическую привилегированность.
3. Изучение особенностей иммунологических механизмов взаимодействия в системе мать-плод, иммунологических аспектов бесплодия, их диагностики и современных подходов к лечению.
4. Изучение особенностей развития иммунной системы плода и функционирования иммунной системы ребенка в различные возрастные периоды.
Основная :
1. Хаитов, Р.М. Иммунология: учеб. для студентов мед. ВУЗов. Р.М. Хаитов. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. – 320 с.: ил. Гриф УМО. CD-ROM прилагается. Глава 3. Доиммунные механизмы резистентности с. 46-48, Глава 9. Торможение иммунной системы с.120-127
2. Хаитов, Р.М. Иммунология. Норма и патология: Учебник. / Р.М.Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидоpович. – 3-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 2010. – 752 с.: ил. (Учеб. лит. для студ. медвузов). Глава 7. Раздел 7.7. Иммунологическая толерантность. с. 373-386. Раздел 7.8.2. Иммунологически привилегированные места в организме. с. 391-392. Раздел 7.10. Иммунологические отношения матери и плода с. 393-395.
3. Лекция.
Дополнительная :
1. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н.Дранник.-М.:МИА,2003.-603 с.: ил.
Электронная библиотека медицинского вуза «Консультант студента» www.studmedlib.ru
1. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии: учебник / Л. В. Ковальчук, Л. В. Ганковская, Р. Я. Мешкова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 640 с. : ил. Глава 10. Возрастные особенности иммунной системы ребенка с. 237-246.
VI. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ.
1. Назовите определение аутоиммунитета, иммунологической толерантности, анергии.
2. Охарактеризуйте механизмы естественной толерантности.
3. Назовите определение понятия иммунологически привилегированных органов.
4. Перечислите «классические» иммунологически привилегированные органы.
5. Назовите механизмы, обеспечивающие иммунологическую привилегированность.
6. Перечислите клеточные и гуморальные факторы локальной иммуносупрессии иммунологически привилегированных органов.
7. Какова роль фактора ранней беременности в процессе оплодотворения?
8. Как изменяется вилочковая железа при беременности?
9. Какова роль плаценты при беременности, как иммунорегуляторного барьера?
10. Какова роль основных антигенов трофобласта в предотвращении отторжения плода?
11. Охарактеризуйте супрессорный иммунитет при беременности.
12. Перечислите критерии, позволяющие предположить иммунологические причины невынашивания беременности.
13. Каковы особенности иммунного статуса у женщин с невынашиванием беременности?
14. Назовите методы иммунотерапии невынашивания беременности.
15. Каков механизм лечебного эффекта при трансплантации кожного лоскута от мужа?
16. Каков механизм лечебного эффекта при введении беременной женщине лейкоцитов от донора?
17. Назовите время закладки во внутриутробном периоде тимуса, селезенки, лимфатических узлов.
18. К какому сроку в крови плода появляются зрелые В-клетки?
19. Чем характеризуется система комплемента плода к моменту рождения?
20. Охарактеризуйте особенности фагоцитарных клеток плода.
21. Назовите критический период во внутриутробном развитии плода, чем он характеризуется?
22. Почему новорожденные дети склонны к генерализованным инфекционно-воспалительным процессам?
23. Перечислите критические периоды постнатального развития и время их наступления.
24. Назовите особенности иммунной системы соответствующих критических периодов.
25. Какой вид иммунного ответа преобладает у детей 3-6 мес?
26. В каком возрасте у ребенка завершается формирование систем иммунитета, барьерных тканей (кожи и слизистых)?
27. Перечислите общие закономерности развития иммунной системы у детей.
28. Чем объяснить преобладание супрессорной направленности иммунного ответа у детей первых 2-х критических периодов?
29. В чем смысл абсолютного и относительного лимфоцитоза в периферической крови детей до препубертатного периода?
30. Назовите главные особенности становления иммунной системы у детей 4 и 5 критических периодах?
VII. ОБЯЗАТЕЛЬНЫЕ ДЛЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЗАДАНИЯ.
1. Заполните таблицу «Факторы иммуносупрессии при беременности»
2. Заполните таблицу «Критические периоды постнатального развития ребенка»
Развитие аллогенного плода в утробе матери обеспечивается слаженной деятельностью гормонов репродуктивного назначения и одновременно иммуномодулирующего действия, а также супрессорных факторов, обеспечивающих сугубо локальный иммунологический комфорт плоду. Наряду с этим эмбрион воздвигает вокруг себя иммунофиль- трационные и детоксикационные приспособления, которые не имеют искусственных аналогов. Транспорт зиготы в матке происходит в иммуносупрессорной среде, вклад в которую вносят сперматозоиды, бластоцистная жидкость, фактор ранней беременности.
При беременности в матке матери, а также в иммунной системе матери и плода происходят морфологические и функциональные изменения, в первую треть беременности направленные преимущественно на создание благоприятного фона для имплантации зародыша, роста и созревания плаценты, а также органогенеза плода (см. также ч. 2 «Физиология беременности*).
В самые ранние сроки после оплодотворения зигота начинает вырабатывать фактор ранней беременности («первый сигнал беременности»), регулирующий процесс имплантации бластоцисты. Фактор ранней беременности (ФРБ) является специфической для беременности иммуно- супрессивной субстанцией; его продукция определяет развитие гормональных функций плаценты. ФРБ тормозит распознавание лимфоцитами оплодотворенной яйцеклетки как в доимплантационный период (на пути к матке и в матке), так и после внедрения бластоцисты в слизистую оболочку матки. Он обладает свойством ингибировать иммунные реакции, способствует синтезу блокирующих антител, накоплению супрессорных лимфоцитов в зоне имплантации бластоцисты, модулирует иммуносупрессивное действие плацентарных гормонов.
При погружении эмбриона в глубь слизистой оболочки матки после рассасывания защитной прозрачной оболочки защитную функцию начинает выполнять сначала трофобласт, а затем плацента. Плацента, с одной стороны, объединяет организмы матери и плода, а с другой - в определенной мере разобщает эти иммунологически несовместимые организмы, препятствуя взаимному проникновению клеток, в том числе иммунокомпетентных, и макромолекул, и фагоцитирует клетки и неклеточные фрагменты тканей материнского и плодного происхождения.
Таким образом, можно считать обоснованным сложившееся мнение большинства ученых о выраженности HLA- антигенов, представленных с различной степенью интенсивности на ранних стадиях развивающегося эмбриона и плаценты. Доказана не только экспрессия антигенов, но и их способность развивать полноценный трансплантационный иммунитет. При беременности большое значение имеет наличие или отсутствие выраженности HLA-антигенов отцовского происхождения на сформировавшейся плаценте. В течение последних лет интенсивно ведутся исследования с целью определения антигенов HLA-системы на тканях плаценты и особенно на клетках трофобласта. Последнее обусловлено тем, что слой трофобластических клеток, являясь пограничным, контактирует с системой материнского кровообращения и тканями непосредственно. Именно синцитиотрофобласт и децидуальная ткань образуют межуточное пространство - так называемую интерфазу , которой придается большое значение в локальном взаимодействии материнских и плодовых факторов как стимулирующих, так и супрессирующих. Считается, что в интерфазе определяются высокие концентрации гормонов, продуцируемых плацентой и трофоблас- том, способные вызвать супрессирующий эффект на развитие иммунных реакций. Предполагается реализация других супрессирующих факторов (блокирующие антитела, супрессорные клетки, белки зоны беременности), которые рассматриваются в качестве комплекса физиологических им- мунорегуляторных механизмов при нормально протекающей беременности.
Вопрос о наличии или отсутствии HLA-антигенов на клетках трофобласта представляет особый интерес для объяснения столь длительной выживаемости плода, несмотря на его гистонесовместимость с матерью. Дискуссия о наличии HLA-антигенов на трофобластических клетках позволила суммировать ряд основных фактов:
- 1. Отсутствие выраженности антигенов гистосовмес * имо- сти на клетках синцитио- и цитотрофобласта доказывается очень убедительными феноменами: эктопическая беременность длительное время нормально развивается даже в пре- сенсибиливированном организме, причем отторжение, как правило, не связано с иммунологическими механизмами, имплантаты трофобласта не отторгаются организмом реципиента. В условиях in vivo отсутствие антигенов на клетках трофобласта в 1960-х гг. подтверждено многочисленными исследованиями. Наиболее полно эти вопросы освещены в последние годы. Показано отсутствие HLA и тесно связанного с ними р2-микроглобулина в зрелых и незрелых плацентах и их наличие в стромальных и эндотелиальных клетках внутри хориальных ворсин.
- 2. Убедительным доказательством экспрессии HLA-генов на трофобласте являются данные, полученные при изучении пузырного заноса, представленного лишь клеткам трофобласта. В организме при этом тестируются анти HLA антитела к антигенам локусов А, В, С и DR. Применение высокочувствительных методов с использованием радиоактивной метки и радиоавтографии позволило некоторым авторам показать значительные уровни H-2-антигенов обоих родительских генотипов на клетках трофобласта и определить также увеличение их плотности, коррелирующей с развитием беременности. Имеется мнение о выраженности HLA-антигенов на трофобластических клетках, однако отмечается их низкая плотность, с чем связывается отсутствие антигенозависимых иммунных реакций.
Серия исследований последних лет достаточно убедительно доказывает наличие замаскированных антигенов гистосовместимости на клетках трофобласта. Некоторые исследователи связывают маскировку антигенов с мукопротеина- ми и сиаловыми кислотами. Считается, что перицеллюлярный слой сиаломуцина не только маскирует аллоантигены отцовского происхождения, но свободными карбоксильными группами может создавать высокий отрицательный заряд на клетках трофобласта, в силу чего отрицательно заряженные материнские лимфоциты отталкиваются. Обработка ней- раминидазой повышает иммуногенность трофобласта. Предполагается, что такие субстанции, как антитела, иммунные комплексы, фибриноид и другие, могут маскировать антигены трофобластических клеток.
Хотелось бы обратить внимание на группу слабых антигенов гистосовместимости у которые также экспрессируются на мембране эмбриональных клеток с еще более ранних сроков предимплантационного периода (на стадии 1-3 клеток), чем антигены сильных локусов. Показана иммуногенность слабых антигенов гистосовместимости, приводящая к развитию иммунной реакции реципиента при трансплантации ему эмбриона, отличающегося по указанным антигенам.
Имеются данные о значимости при беременности органоспецифических антигенов. Они, как правило, используются в иммунодиагностических реакциях (экстракты из плаценты, сперматозоидов, почек, печени и т. д.). Трудно в этом случае определить, с какими аллоантигенами реагируют материнские антитела или сенсибилизированные лимфо иты. В некоторых случаях исследования проводятся с выделением антигена в чистом виде. В качестве примера может служить выделенный в чистом виде мембранный трофобластический антиген, который обнаруживается в крови здоровых беременных женщин. Следовательно, обладая Rh-, АВО-, HLA-, органо- и тканеспецифическими антигенами отцовского происхождения, эмбрион является потенциальным индуктором для развития выраженного иммунного ответа материнского организма в случае проникновения их в циркуляторное русло матери.
^ Иммунологические механизмы взаимоотношений мать-плод
Сохранение беременности осуществляется за счет антигенной незрелости плода, защитных (протективных) свойств матки, отсутствия общей сосудистой системы матери и плода и повышения продукции глюкокортикостероидов для супрессии иммунного ответа матери.
Иммунологические конфликты во многих случаях служат основой патологии взаимоотношений мать-плод. Плод по существу является своеобразным аллотрансплантатом. Причины того, что в одних случаях беременность развивается нормально, а в других возникают иммунологически обусловленные осложнения, разнообразны. Многочисленные специфические и неспецифические факторы обеспечивают выживаемость плода, несмотря на его антигенную несовместимость. К ним относятся:
Особая организация пограничных между матерью и плодом тканей (трофобласт, децидуальная оболочка);
Защитное влияние антител, вырабатываемых против специфических антигенов плода;
Блокирующее действие иммунных комплексов антиген+антитело на плаценте;
Общее супрессивное влияние на иммунные клетки плацентарных белковых и стероидных гормонов, возникших при беременности.
Супрессивное действие лимфоцитов плода;
Блокирующие антитела у беременных против HLA-DR антигенов плода.
Нормальное течение беременности обеспечивается определённым состоянием иммунной системы, при котором плод развивается нормально под влиянием изоантител, Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, привлекаемых в плаценту и выделяющих цитокины, стимулирующие рост и дифференцировку тканей плода. В этом заключается целесообразность несовместимости между матерью и плодом. Сдвиги в этой иммунологической сети, индуцированные различными факторами, могут привести к развитию патологии беременности. Причиной этого могут быть генетическая предрасположенность, обусловливающая особые варианты несовместимости (резус-антигены) и др. Некоторая степень иммунодепрессии при беременности, предохраняющая плод от гибели, обеспечивается гормональными и другими неспецифическими факторами. Целый ряд различных иммунологических показателей в течении беременности изменены (субпопуляции клеток, иммуноглобулины, реакция на антигены и аллергены). Еще более значительные изменения иммунореактивности выявлены при различной патологии беременности. При позднем токсикозе беременных обнаружена сенсибилизация лейкоцитов беременных к антигенам плода и плодных оболочек. Спонтанные первичные выкидыши и гибель плода могут обусловливаться наличием антифосфолипидных антител. Присутствие этих антител может сопровождаться тромбозами, тромбоцитопенией и другими признаками аутоиммунной реакции. Изучение уровня ЦИК при позних токсикозах показало, что они могут явиться причиной иммунокомплексных поражений органов и тканей (почки - нефропатия, эклампсия, печень, сосуды, кожа).
Резус-конфликт , лежащий в основе гемолитической болезни новорождённых, является другим примером иммунопатологии беременности. Основой этого конфликта служит наличие у плода Rh (D) антигена и отсутствие его у матери. Образующиеся при этом в организме матери неполные IgG-антитела могут проникать через плаценту и вызывать разрушение эритроцитов плода. Методом выявления антирезусных IgG-антител является непрямая проба Кумбса.
Непрямая проба Кумбса - непрямой антиглобулиновый тест (обнаруживает неполные антитела) позволяет выявить атипичные антитела в крови, в том числе аллоантитела, к чужим антигенам эритроцитов. Свое название - непрямая - получила вследствие того, что реакция протекает в два этапа. Первоначально сыворотка крови больного, содержащая неполные антитела, взаимодействует с добавленным корпускулярным антиген-диагностикумом без видимых проявлений. На втором этапе внесенная антиглобулиновая сыворотка взаимодействует с неполными антителами, адсорбированными на антигене, с появлением видимого осадка. Переливание гомологичных (аллогенных) эритроцитов или беременность резус-отрицательной матери Rh (-) резус положительным плодом Rh (+) - наиболее частые причины образования этих антиэритроцитарных антител.
Таким образом, значимая роль иммунологических реакций в патологии репродукции свидетельствует о целесообразности изучения показателей иммунной системы и проведения таким пациентам иммуномодулирующей терапии.
^
Задания для заключительного контроля знаний
11. Укажите основные причины неэффективности трансплантации костного мозга:
A) Болезнь "трансплантат против хозяина"
B) Отторжение трансплантату
C) Рецидив злокачественной опухоли
D) Инфекционные осложнения
E) Все ответы верны
12. Что такое аутологическая трансплантация?
A) Трансплантация между двумя генетически идентичными лицами
B) Трансплантация, при которой донором и реципиентом является одно и то же лицо
C) Трансплантация между генетически неидентичными лицами
D) Трансплантация между двумя разными биологическими видами
E) Все ответы верны
13. Что такое алогенетическая гетерологическая трансплантация?
A) Трансплантация, при которой донор и реципиент одно лицо
B) Трансплантация между генетически разными лицами одного вида
C) Трансплантация между существами разных видов
D) Трансплантация между двумя генетически идентичными лицами
E) Все ответы верны
14. Что такое трансплантация?
A) Это процесс, при котором клетки, ткани или органы берут у одного лица и перемещают к другому или на другое место тому же лицу
B) Это процесс хирургического перемещения тканей, органов от одного человека к другому
C) Это процесс обмена тканями между субъектами популяции
D) Это процесс, который отображает сущность хирургических манипуляций
E) Это процесс, при котором от одного человека берут или ткани, или органы и перемещают к другой или на другое место тому же лицу
15. Что такое болезнь "трансплантат против хозяина"?
A) Болезнь, которая возникла в результате активации зрелых Т-клеток реципиента при введении ему клеток от донора, отличных от его собственных по HLA-генотипу
B) Болезнь, которая передается трансмиссивным путем
C) Реакция на введение анатоксину
D) Болезнь, которая возникает у больных муковисцидозом после применения амброксола
E) Все ответы верны
16. Укажите этапы приживлення костного мозга:
A) Первичное приживление
B) Увеличение количества клеток
C) Дозревание
D) Все, кроме С
E) A, B, C
17. После трансплантации костного мозга первой возобновляется:
A) Эритроидная система
B) Лимфоидная система
C) Гранулоцитарная система
D) Возобновление всех систем происходит одновременно
E) Эритроидная и гранулоцитарная возобновляются одновременно первые
18. Реципиентам костного мозга антибиотикотерапия должна начинаться при наличии:
A) Лихорадки
B) Признаков поражения центральной нервной системы
C) Катаральных проявлений
D) Ни одно из приведенных состояний не требует проведения антибиотикотерапии
E) А, В и С
19. В течение позднего периода после трансплантации костного мозга к типичным проявлениям инфекционных осложнений не относится:
B) Инфекции кожи, особенно вызванные вирусом ветреной оспы, опоясывающего лишая
D) Бактериальная пневмония
E) Все ответы верны
20. В течение промежуточного периода после трансплантации костного мозга типичными проявлениями инфекционных осложнений является:
A) Интерстициальная пневмония
B) Инфекции кожи
C) Инфекции центральной нервной системы
D) Инфекции желудочно-кишечного тракта
E) Все ответы верны
21. Типичными инфекционными осложнениями в раннем периоде после трансплантации костного мозга является:
A) Бактериемия
B) Грибковые инфекции
C) Реактивация герпетической инфекции
D) Все вышеупомянутые верные
E) Все вышеупомянутые неверные
22. Для определения степени близости генотипа между мужем и женой при бесплодном браке первоочередно используют:
A) Смешанную лейкоцитарную реакцию
B) Определение группы крови
C) Пробу Кумбса
D) Исследование ДНК
23. Iмуноглобулiн какого класса преимущественно образуется в слизистых оболочках?
В) Секреторный IgA
Е) IgЕ
24. Отметьте, какой гуморальный фактор неспецифического иммунитета находится в клетках слизистых оболочек организма:
А) Лизоцимы
В) Пропердiни
С) Нормальные антитела
D) Iнтерлейкiни
Е) Дофамини
25. Отметьте характерную реакцию большинства физиологичных выделений, которые подавляють развитие микроорганизмов:
А) Кислотная
В) Щелочная
С) Нейтральная
D) Кислотный – нейтральная
Е) Кислотный – щелочная
26. Естественно приобретенный пассивный иммунитет - это:
А) иммунитет, который развивается при вакцинации
В) иммунитет, обусловленный введеням анатоксинов
С) иммунитет, обусловленный переносом антитела через плаценту
D) Иммунитет, обусловленный введением сывороток
Е) Иммунитет после перенесенных детских заболеваний.
27. Способностями преодолевать плацентный барьер владеют
D) белки матери
Е) Глобулины
28. У генетически близкого мужчины и женщины
А. чаще встречаются бесплодные браки
В. чаще встречается многоплодная беременность
С. чаще развивается несовместимость матери и плода по системе ABO
D. реже развивается несовместимость матери и плода по системе ABO
Е. Частише возникает резус – конфликт
29. Иммунные процессы во время беременности
А) активизируются
В) подавляются, формируется временная толерантность
С) извращаются
D) характеризуются индукцией цитотоксичности
Е) не изменяются
30. Материнские антитела к HLA-антигенам отца
А) появляются во время беременности
В) исчезают во время беременности
С) сорбируются плацентой
D) разрушаются плодом
Е) не выделяются
31. Резус-конфликт возможен
А) между Rh(+) -матерью и Rh(-) -отцом
В) между Rh(-) - матерью и Rh(+) -отцом
С) между Rh(-) - матерью и Rh(+) -плодом
D) между Rh(+) - матерью и Rh(-) плодом
Е) между Rh(+)-матерью и Rh(+)-плодом
32. Плацента есть:
A) функциональный барьер между тканями матери и плода
B) ткани, формирующие плаценту, содержат ту же генетическую информацию, что и ткани плода
C) плацента непроницаема для иммунокомпетентных клеток матери и плода
D) плацента проницаема для антител матери и плода
E) является органом гуморальной регуляции
33. К появлению антиспермальных антител в организме женщины приводят:
A) Нарушение целостности слизистых оболочек половых путей (химические способы контрацепции, воспаление, коагуляция эрозии шейки матки).
B) Высокие цифры лейкоцитов, в т. ч. лимфоцитов, в сперме.
C) Высокий процент аномальных и “старых” сперматозоидов (при редкой половой жизни).
D) Оральный и анальный секс (попадание спермы в желудочно-кишечный тракт).
E) Попадание большого количества сперматозоидов в брюшную полость (особенности морфологии половых путей, неправильное про ведение методов внутриматочной инсеминации).
F) Попытки экстракорпорального оплодотворения в прошлом (гормональный «удар» по гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, травма при заборе яйцеклеток).
G) Все вышеназванное
E) Ни один из вышеназванных факторов
34. Укажите, что является основной причиной развития гестозов:
A) функциональные изменения в ЦНС в результате нарушения водно-электролитного баланса
B) нарушение маточно-плацентарного барьера в сочетании со сниженной иммунологической толерантностью
C) сенсибилизация материнского организма антигенами плода
D) деструктивные изменения в печени и почках
E) все вышеперечисленное
35. Иммунологическое бесплодие у женщины может быть обусловлено:
A) несовместимость с партнером по HLA-системе
B) высокая совместимость с партнером по HLA-системе
C) выработка антиспермальных аутоантител у женщины
D) выработка антиспермальных аутоантител у мужчины
E) вторичный иммунодефицит
36. Иммунопатогенез гестозов включает в себя:
A) поступление в организм матери большого количества антигенов плода и выработка антител к ним;
B) фиксация циркулирующих иммунокомплексов в клубочках почек;
C) развитие аллергических реакций на антигены плода;
D) деструктивные процессы в печени;
E) снижение проницаемости маточно-плацентарного барьера;
37. Материнский организм сохраняет беременность посредством выработки следующих иммунорегуляторных агентов:
A) блокирующие антитела
B) глюкокортикостероиды
C) прогестерон
D) Т-супрессоры
E) Т-хелперы
F) HLA-антитела к плоду
38. Иммуносупрессивные агенты, вырабатываемые плацентой и плодом для сохранения беременности, следующие:
A) T-хелперы
B) T-супрессоры
C) B-лимфоциты
D) L-фетопротеин
E) хорионический гонадотропин
F) HLA-антигени плода
39. В основе спонтанных абортов лежат следующие дефекты иммунной системы матери:
A) продукция цитокинов или растворимых иммунных факторов, которым свойственно повреждающее влияние на плод или плаценту;
B) продукция аутоантител к фосфолипидам, которые выполняют функции молекул адгезии и необходимые для сливания клеток в синцитий при формировании синцитиотрофобласта;
C) продукция антиидиотипических антител, которые связывают блокирующие антитела.
D) слабое распознавание HLA-антигенов плода и недостаточная продукция блокировочных антител;
E) суттева разница женщины и мужчины за HLA-антигеним составом
40. Препаратом выбора для лечения обострения тяжелой формы хронической герпес-вирусной инфекции (генитальная форма) у беременной в сроки 15-16 недель является:
A) ацикловир
B) противогерпетический иммуноглобулин
C) валтрекс
D) амиксин
E) виферон
Верные ответы на вопросы: 11 E, 12 B, 13 B, 14 A, 15 A, 16 E, 17 A, 18 E, 19 A, 20 E, 21 D, 22 A, 23 D, 24 A, 25 A, 26 C, 27 C, 28 A, 29 B, 30 C, 31 C, 32 C, 33 G, 34 B, 35 ABCE, 36 ABCD, 37 ABC, 38 BDE, 39 ABCD, 40 B.
^
Технологіна карта проведення практичоного заняття
| № п/п | Этапи | Час (хв.) | Засоби | Обладнання | Месце проведения |
| 1 | підготовчий | 10 | Пед. журнал | Учебова кімната |
|
| 2 | Перевірка і коррекція початкового рівня знань-умінь: Тестовий контроль, Устне опитування | 35 | Завдання-тести; | Персональний ком’ютер | Учебова кімната |
| 3 | Самостійна курація хворих | 45 | Хворі | Данні лабораторного та інструментального достідження | палати |
| 4. | Аналіз проведеной курсації | 45 | Хворі, набор імуно-грам | палати |
|
| 5. | Робота в імунологічній лабораторії | 45 | Набор імуно-грам | Лабораторія |
|
| 6. | Тестовий контроль кінцевого рівня знань | 30 | Тести | Учебова кімната |
|
| 5 | Підведення ітогів заняття | 15 | Учебова кімната |
||
| Всього | 5уч. годин |
